一位資深研發(fā)總監(jiān)對制劑開發(fā)的體會 

自國務(wù)院辦公廳于2016年3月5日發(fā)布了關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見（國辦發(fā)〔2016〕8號）后，國家將藥品的質(zhì)量和安全提升到了一個(gè)新的高度，尤其是仿制藥的開發(fā)工作，必須滿足與原研藥品的質(zhì)量和療效的一致，進(jìn)而將制劑研發(fā)在整個(gè)仿制藥開發(fā)中的重要性提高到前所未有的高度。制劑研發(fā)

在制劑研發(fā)逐漸深入過程中，我們必須發(fā)掘與思考制劑研發(fā)工作的精髓與核心才能指導(dǎo)實(shí)際工作快速有效地完成，雖然其精髓與核心在各種論壇和微信帖子上或多或少的都涉及到了，但筆者尚未見概括性的內(nèi)容，在這里斗膽先拋磚，希冀引眾玉，一起探討仿制藥制劑研發(fā)的核心價(jià)值所在，及圍繞核心周圍需要哪些組成元素，以期共同進(jìn)步，提高我們的制劑研發(fā)水平。

處方與工藝開發(fā)是工具，體內(nèi)生物等效是目標(biāo)

筆者認(rèn)為，上述寥寥數(shù)語即已概括仿制藥制劑研發(fā)的精髓。仿制藥，如何才能達(dá)到與原研產(chǎn)品性能一致？答案也簡單，就是處方+工藝都一致。

但現(xiàn)實(shí)是處方很難一致，所用輔料種類、型號、來源不同，以及原料本身理化性質(zhì)都會存在差異，每一個(gè)因素都可能影響產(chǎn)品性能；工藝方面的操作工序，如混合順序、制粒粘合劑加入方式等，設(shè)備性能與參數(shù)控制也會存在差異，也可能影響制劑性能。

因此，筆者的觀點(diǎn)：制劑研發(fā)人員的核心能力就是在影響制劑關(guān)鍵性能的處方和工藝因素中抽絲剝繭，提煉出關(guān)鍵因素并加以控制，使得生產(chǎn)工藝可產(chǎn)業(yè)化且穩(wěn)定重現(xiàn)。

個(gè)人認(rèn)為，圍繞制劑研發(fā)核心的組成元素有：

基礎(chǔ)知識：制劑理論與概念、輔料性質(zhì)、藥物理化性質(zhì)、制劑工藝基本理論；

原研品信息分析及相關(guān)產(chǎn)品的借鑒；

試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理分析及其下一步方案設(shè)計(jì)；

制劑生產(chǎn)工藝過程控制與產(chǎn)業(yè)化放大；

研究流程的把握，什么階段做什么及其為什么；

系統(tǒng)性，研究過程無缺陷與漏洞；

學(xué)習(xí)的主動(dòng)性與積極性、思維方式。

學(xué)習(xí)和掌握一門技術(shù)是有方法的，比如小孩的成長教育，曾聆聽過一位教育專家的演講。她教導(dǎo)孩子如何發(fā)現(xiàn)兩個(gè)圖案的不同，其中會用到從上到下的觀察、對比的方法；教導(dǎo)孩子如何完成模型拼接，用到逐步嘗試、排除的方法。

這個(gè)專家的總結(jié)是：教育不是要告訴孩子們結(jié)果，重要的是指導(dǎo)他們?nèi)绾螌W(xué)會自己找到結(jié)果的方法，然后鼓勵(lì)他們自己去不斷嘗試、總結(jié)。

制劑研發(fā)也有其共性，都需要不斷嘗試和總結(jié)，找到方法。制劑研發(fā)人員每天的試驗(yàn)工作都是在嘗試和摸索，進(jìn)步飛快的人都是善于總結(jié)（包括現(xiàn)象、數(shù)據(jù)、問題思考、理論應(yīng)用等），以及借鑒他人經(jīng)驗(yàn)的。因此，每天工作之外，制劑研發(fā)人員的成長之路就應(yīng)包含：借鑒、學(xué)習(xí)、思考、總結(jié)。

從案例中借鑒和學(xué)習(xí)，思考并提取關(guān)鍵，個(gè)人覺得FDA的兩個(gè)QbD案例模板就非常值得每個(gè)制劑人去學(xué)習(xí)和思考，但其精髓不在于QbD所用DOE設(shè)計(jì)，而是其處方與工藝的風(fēng)險(xiǎn)評估與依據(jù)部分，DOE只是工具而非大腦。

風(fēng)險(xiǎn)評估需要研究者有豐富經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)分析影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA的關(guān)鍵物料屬性CMA與關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是基于CQA，選擇適宜的質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)行處方篩選與工藝參數(shù)范圍的研究，研究者要有清晰的思路，能根據(jù)早期數(shù)個(gè)處方結(jié)果設(shè)計(jì)出合理的試驗(yàn)方案，獲得預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。

兩個(gè)模板能直接告訴我們的是DOE如何應(yīng)用的；而多次學(xué)習(xí)思考之后，應(yīng)該還能夠看到模板沒有明確告訴我們的其他信息：如處方研究2個(gè)DOE設(shè)計(jì)的評價(jià)指標(biāo)選擇考慮、處方DOE批量1kg而工藝參數(shù)DOE批量5kg、中試規(guī)模50kg進(jìn)行BE而工業(yè)化規(guī)模僅放大3倍至150kg、以及FDA溶出數(shù)據(jù)庫公開的溶出條件不能適用于區(qū)分不同粒徑API的制劑等。

當(dāng)然，除此之外還能看到FDA案例出現(xiàn)的錯(cuò)誤：Acetriptan is well absorbed after oral administration. The median Tmax is 2.5 hours (h) in patients. The mean absolute bioavailability of acetriptan is approximately 40%. Drug release is usually the rate limiting process for absorption of a Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class II compound like acetriptan due to its low solubility。分明是BCS 4類卻寫成2類。

最后，還應(yīng)借鑒學(xué)習(xí)案例中往往被國內(nèi)制劑研發(fā)人員所忽略的輔料選擇（2.1.2.2 Excipient Grade Selection）。

仿制時(shí)分析輔料的流動(dòng)性、可壓性，分析不同型號輔料的粒徑分布、粒子大小、松緊密度等對含量均勻度的影響；對主要的輔料微晶纖維素和乳糖除了藥典規(guī)定項(xiàng)目外，還包含粒徑控制，目的在于保證批間重現(xiàn)性。

如崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉本身具有吸濕性，而原料對濕度敏感，選擇型號時(shí)要考慮崩解劑本身含水量。通過相容性研究，盡管硬脂酸鎂與API存在相互作用，但通過API與總混輔料的有關(guān)物質(zhì)研究，以及控制硬脂酸鎂外加減少API與其接觸，也可用于制劑成品中。

在制劑研發(fā)最常見的微晶纖維素Avicel，包括了PH101、102、103、112、200、301、302等多種型號，需要結(jié)合原料性質(zhì)與制劑工藝進(jìn)行選擇合適的微晶纖維素型號，對濕敏感藥物可選擇103或112，直壓工藝可選擇102或200。

回到掌握制劑研發(fā)核心價(jià)值的組成元素之基礎(chǔ)知識（包括制劑理論與概念、輔料、藥物理化性質(zhì)、制劑工藝），必備的制劑理論包含了基本概念（劑型、給藥系統(tǒng)、釋放機(jī)制、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)、溶解度、溶出度、溶出的基本原理、滲透系數(shù)、可壓性、多晶型、潤濕性、接觸角、孔隙率等）和其外延如輔料、制備工藝原理、理化性質(zhì)的表征技術(shù)等。

理論方面?zhèn)€人認(rèn)為需要精讀的專業(yè)書還包括---制劑工藝放大、片劑的制造工藝和原理、工業(yè)藥劑學(xué)的理論與實(shí)踐、固體口服制劑的研發(fā)--藥學(xué)理論與實(shí)踐、Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology、生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用等，都是國外的藥劑相關(guān)專著，每一本最好都能反復(fù)研究，每次學(xué)習(xí)后思考總有所得，再結(jié)合自己的實(shí)踐，一一對應(yīng)方可終為己用。

以制劑工藝放大為例，如何閱讀才能有所收獲，個(gè)人心得是看不貪多，而多花時(shí)間思考，尤其要結(jié)合自己實(shí)踐去思考。

想當(dāng)初在車間進(jìn)行流化床包衣放大時(shí)，把實(shí)驗(yàn)室的流化床進(jìn)風(fēng)底板孔道面積、導(dǎo)流筒直徑與高度、噴槍口徑、容積、高度與車間設(shè)備一一對比之后，進(jìn)行車間流化床工藝參數(shù)設(shè)定，第一次試驗(yàn)過程順利，但包衣效率反倒不如小試高且細(xì)粉較多。

針對包衣現(xiàn)象再回過頭找差異，發(fā)現(xiàn)投料量占設(shè)備的最大生產(chǎn)批量差異太大是關(guān)鍵，小試占80%，車間放大僅占25%；故對車間流化床調(diào)節(jié)了導(dǎo)流筒高度、降低了噴液速度，包衣效率達(dá)95%，細(xì)粉顯著減少，其調(diào)節(jié)主要在于平衡包衣液霧滴數(shù)量與包衣顆粒數(shù)量，達(dá)到濕度平衡。

輔料是制劑處方開發(fā)的關(guān)鍵之一，選擇什么類型的輔料、用量在很大程度上決定了制劑性能，需要了解輔料可壓性及其在壓力下的形變方式，因此把藥用輔料手冊好好收藏和常常翻看，這也是制劑人的必看書單。

理解輔料本身的性質(zhì)、甚至輔料的生產(chǎn)工藝對解決制劑產(chǎn)品開發(fā)中遇到的問題可以起到很好的幫助。

我們曾經(jīng)做過一個(gè)直壓片，在加速條件考察下發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)超標(biāo)，釋放變慢；針對原料濕敏感性，測定了直壓微晶纖維素的含水量，再比較干燥處理微晶纖維素前后制劑成品的雜質(zhì)變化情況，判斷出問題在于實(shí)驗(yàn)室儲存條件下未控制濕度而使其吸濕，導(dǎo)致制劑雜質(zhì)超標(biāo)，同時(shí)經(jīng)過對比研究也建立了輔料的水分限度內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

總之，制劑研發(fā)過程中問題出現(xiàn)并不是大問題，研發(fā)期間有問題是正常的；大問題在于找不到問題根源所在，如果我們掌握了制劑研發(fā)工作的精髓與核心，從而用來指導(dǎo)我們的實(shí)際工作，必然會取得事半功倍的效果。

參考文獻(xiàn)：

1，Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms.

2. Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms .制劑研發(fā)